每年2月的最后一天，是世界罕見(jiàn)病日。這是一個(gè)聚焦于“醫(yī)學(xué)孤島”的特殊時(shí)刻，旨在讓那些被忽視的罕見(jiàn)病群體被看見(jiàn)、被理解、被治愈。
在血液腫瘤領(lǐng)域，淋巴瘤是一類(lèi)高度異質(zhì)性的疾病，其中約10%的亞型因發(fā)病率低、病理機(jī)制復(fù)雜而被歸為“罕見(jiàn)淋巴瘤”。例如套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、伯基特淋巴瘤（BL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL）以及部分T細(xì)胞淋巴瘤，它們往往起病隱匿、進(jìn)展迅速，若不能在第一時(shí)間獲得精準(zhǔn)診斷，患者將錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。熒光原位雜交技術(shù)（Fluorescence In Situ Hybridization , FISH），作為一種高靈敏度、高特異性的分子檢測(cè)手段，正以其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，成為診斷罕見(jiàn)淋巴瘤的關(guān)鍵利器。
01 FISH檢測(cè)：分子層面的精準(zhǔn)檢測(cè)
罕見(jiàn)淋巴瘤的診斷難點(diǎn)在于：形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不典型、免疫表型交叉重疊、臨床病程異質(zhì)性強(qiáng)。傳統(tǒng)的病理檢測(cè)手段有時(shí)難以“一錘定音”。隨著分子學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，分子遺傳學(xué)的檢測(cè)也得到廣泛應(yīng)用，許多淋巴瘤亞型都具有特異的基因染色體異常，因此熒光原位雜交分子檢測(cè)，作為一種行之有效的輔助檢測(cè)手段，為淋巴瘤的診斷、鑒別診斷、分子分型和預(yù)后判斷等提供重要指標(biāo)。FISH技術(shù)，如同一位精準(zhǔn)的“基因偵探”，它利用熒光標(biāo)記的DNA探針，像“釣魚(yú)”一樣在細(xì)胞核內(nèi)搜尋特定的基因序列。通過(guò)熒光顯微鏡，我們可以直觀地看到基因的缺失、擴(kuò)增、易位或重排，這使其成為診斷伴有特征性染色體異常的罕見(jiàn)淋巴瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
02 FISH檢測(cè)輔助淋巴癌的臨床診斷
套細(xì)胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的5%—10%，是一種兼具侵襲性與惰性特征的罕見(jiàn)B細(xì)胞淋巴瘤。其關(guān)鍵特征就是t（11；14）（q13；q32）這一染色體易位。
FISH技術(shù)通過(guò)檢測(cè)CCND1基因重排，能夠以極高的靈敏度和特異性確診套細(xì)胞淋巴瘤。研究表明，約70%—80%的套細(xì)胞淋巴瘤患者攜帶該變異，F(xiàn)ISH檢測(cè)已成為日常病理輔助診斷套細(xì)胞淋巴瘤的首選方法。對(duì)于CCND1陰性的患者，F(xiàn)ISH還可進(jìn)一步檢測(cè)CCND2/CCND3重排，確保不漏診[1]。
除了套細(xì)胞淋巴瘤，F(xiàn)ISH技術(shù)還在多種罕見(jiàn)淋巴瘤的診療中均扮演著不可替代的角色：
（1）伯基特淋巴瘤：伯基特淋巴瘤增殖極快，其遺傳學(xué)特征是MYC基因重排。FISH檢測(cè)可明確MYC是否與IGH、IGK或IGL基因發(fā)生易位，是確診伯基特淋巴瘤的核心依據(jù)，也是將其與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等形態(tài)相似疾病鑒別的關(guān)鍵[2]。
（2）高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤：這類(lèi)侵襲性極強(qiáng)的淋巴瘤，常伴有MYC、BCL2、BCL6基因的雙重打擊或三重打擊。FISH技術(shù)是目前檢測(cè)這些重排的唯一金標(biāo)準(zhǔn)，能精準(zhǔn)識(shí)別出預(yù)后極差的患者，指導(dǎo)臨床采取更強(qiáng)力的治療方案[2]。
（3）濾泡性淋巴瘤與MALT淋巴瘤：雖然濾泡性淋巴瘤相對(duì)常見(jiàn)，但其伴有1p36缺失或不典型易位的亞型屬于罕見(jiàn)情況，F(xiàn)ISH可輔助鑒別。對(duì)于黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，檢測(cè)MALT1重排或11q異常，有助于判斷其對(duì)抗生素治療的反應(yīng)及預(yù)后。
（4）T細(xì)胞淋巴瘤：在間變大細(xì)胞淋巴瘤中，F(xiàn)ISH檢測(cè)ALK基因重排可區(qū)分預(yù)后良好的ALK陽(yáng)性亞型；而在ALK陰性的病例中，DUSP22重排的檢測(cè)則提示相對(duì)較好的預(yù)后，為精準(zhǔn)分層提供依據(jù)[3]。
03 FISH檢測(cè)輔助淋巴癌的臨床治療
FISH技術(shù)的價(jià)值，不僅在于疾病診斷，更在于療效預(yù)測(cè)。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，檢測(cè)結(jié)果直接關(guān)聯(lián)治療選擇：
?指導(dǎo)靶向治療：某些基因重排可能提示對(duì)特定靶向藥物敏感。
?評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)：如MCL中TP53缺失（del17p）或MYC異常的檢測(cè)，提示患者屬于高危人群，需調(diào)整治療策略。
?監(jiān)測(cè)微小殘留病灶：在治療后，F(xiàn)ISH技術(shù)也可用于監(jiān)測(cè)特定融合基因的轉(zhuǎn)陰情況，評(píng)估療效[4]。
04 結(jié)語(yǔ)
罕見(jiàn)病，不應(yīng)是被遺忘的角落。在世界罕見(jiàn)病日這個(gè)特殊的日子里，我們呼吁更多關(guān)注罕見(jiàn)淋巴瘤群體。每一例精準(zhǔn)的FISH檢測(cè)，都是對(duì)生命負(fù)責(zé)的體現(xiàn)，它讓每一位患者都能獲得“對(duì)癥下藥”的希望。未來(lái)，我們將繼續(xù)深耕FISH技術(shù)創(chuàng)新，以更精準(zhǔn)的檢測(cè)方案，助力臨床破解疑難。
參考文獻(xiàn)：
[1] 庹吉妤,張敏,鄭榮壽等.2015年中國(guó)惡性淋巴瘤發(fā)病與死亡分析[J].中國(guó)腫瘤,2021,30(01):35-40.
[2] 《淋巴瘤診療指南（2022年版）》，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)。
[3] 《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤診療指南2023》。
[4] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.