2018-02-28 fwcomd 阜外精準醫學
【Nature Medicine 專題評論】腫瘤的治療已實現針對不同個體因人而異，量體裁衣式的精準醫療，然而，心血管領域精準醫療的實施仍處于起步階段。隨著我們對疾病發病機制及新型治療方式選擇的不斷理解，在心血管領域實行個體化的精準醫療時代已經到來！
心血管疾病遺傳學研究在發現新的治療靶點中已取得了重要成果。例如，具有編碼運輸PCSK9蛋白的基因失活突變的人，其心臟病發作風險會很低，據此研發出靶向于這種蛋白質的治療抗體。但是，基于不同個體基因型或生物標志物數據對心血管疾病患者進行個性化治療的應用，目前只有少數幾種方法具有臨床意義。
受基因多態性影響的心血管藥物主要有華法林和氯吡格雷。對華法林而言，患者的服用的最佳劑量標準部分取決于該藥物的分子靶標基因VKORC1和藥效調控基因CYP2C9的多態性；對氯吡格雷而言，編碼CYP2C19酶的基因多態性影響藥效。遺傳變異也會影響調節血脂類藥物的反應。例如，轉運蛋白SLCO1B1的遺傳多態性是肌?。ㄍ☆愃幬锏膰乐馗弊饔茫┑奈ｋU因素。藥物達塞曲匹可通過抑制膽固醇酯轉移蛋白（CETP）來提高高密度脂蛋白（HDL）的水平。雖然達塞曲匹和其他CETP抑制劑在臨床試驗中不盡人意，但回顧性分析表明，達塞曲匹可能對編碼腺苷酸環化酶9基因特定基因型的個體更有益，檢驗這一假說的臨床試驗正在進行。
反映個體炎癥狀態的C-反應蛋白（CRP）水平作為一種基于血液的生物標志物，正在成為預測心肌梗塞治療效果的重要參數。他汀類藥物最初用于降低低密度脂蛋白的水平，但其本身也具有抗炎作用。他汀類藥物對低密度脂蛋白水平正常但CRP水平高的患者確有療效，這也驗證了他的抗炎效果。運用這一理念，最近一項用抗體阻斷炎性細胞因子IL-1b的臨床試驗表明，針對性的抗炎藥物可以預防高血CRP水平的個體發生心臟不良事件。 其抗體卡那制劑的效價與其降低血液CRP水平的能力相關，這表明只有具有高CRP水平的患者可能從這種治療中受益。
卡那制劑的成功應用也為最近發現的炎癥與血細胞老化之間的關聯的開辟了不同類型的患者分層策略。 隨著年齡的增長，造血干細胞發生突變，會導致突變血細胞不斷積累。 這種現象被稱為克隆性血細胞生成，是白血病和心臟病的風險因素。 最近的研究表明，心血管疾病風險的增加可能是由于突變血細胞的炎性升高，包括IL-1b產量增加。 事實上，由克隆性造血功能引起的炎癥加劇可能部分解釋了為什么年齡是心臟病發生的強風險因素。 根據這一思路，具有高水平克隆血細胞生成的患者（如通過血細胞的突變分析所檢測的）更有可能從用抗炎劑治療中獲益。
另一個新興領域是腸道微生物對心血管系統的影響。例如，腸道中特定類型的細菌利用特定飲食成分可以產生促進動脈粥樣硬化或血栓形成的化合物。開發微生物組靶向治療，就可以對個體的微生物組進行分析以指導選擇治療方式。
新型血液生物標志物的開發（不僅僅是脂蛋白和CRP水平）也可能開辟精準治療的新途徑。值得注意的是，最近的證據表明，血液中高水平的神經酰胺（一種脂質）可能與心臟事件風險增加有關。這一發現可能會激發對降低神經酰胺水平療法的探索。
心血管疾病的藥物開發極具挑戰性——臨床試驗通常需要大量患者長期服用，并且對不良副作用的耐受性非常低。較其他生物醫學領域而言，這些情況明顯阻礙了新藥開發的步伐。然而，最近關于疾病發病機制及新型治療靶點的發現，對心血管領域精準醫學的應用具有重要意義，可為不同患者提供更多種有效的治療方案。
參考文獻：Taking personalized medicine to heart. Nature Medicine 24, 113 (2018)