本文由1例高脂血癥患者使用阿托伐他汀治療引起橫紋肌溶解不良反應(yīng)的病例報(bào)告展開(kāi)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南、臨床研究與文獻(xiàn)報(bào)告，探討基因多態(tài)性對(duì)他汀類(lèi)相關(guān)肌損傷的影響以及基于藥物基因組學(xué)的臨床監(jiān)測(cè)要點(diǎn)與精準(zhǔn)用藥建議。
病例信息
患者，女，55歲，體重75kg，身高167cm，于2017年3月17日主因“服用他汀類(lèi)藥物2年，雙下肢小腿瘀斑伴脹痛半月”入院?；颊?年前因高脂血癥規(guī)律口服阿托伐他汀（立普妥）1片 qd治療。半月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢小腿瘀斑，不規(guī)則片狀，伴雙下肢脹痛，活動(dòng)時(shí)明顯，伴麻木，不伴發(fā)涼等，逐漸加重，后影響患者走路、睡覺(jué)，無(wú)發(fā)熱?；颊哂谠和庵委煟从杼厥庵委?。半月來(lái)患者癥狀逐漸加重，來(lái)我院介入血管外科門(mén)診，行小腿CT示：雙下肢輕度水腫，查生化示：肌紅蛋白 681.7ng/ml、肌酸激酶1007 IU/L，為求進(jìn)一步診治入院?；颊呒韧鶡o(wú)其他心腦血管及代謝系統(tǒng)疾病。根據(jù)患者病歷特點(diǎn)，主治醫(yī)師診斷雙側(cè)小腿橫紋肌溶解基本明確，考慮可能與他汀類(lèi)藥物相關(guān)，予停用阿托伐他汀治療，具體病因請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。
臨床藥師查閱患者病歷并進(jìn)一步詢(xún)問(wèn)患者情況，明確患者使用阿托伐他汀期間無(wú)劇烈運(yùn)動(dòng)或外傷史，亦無(wú)其他合并用藥。鑒于患者發(fā)病時(shí)具有肌痛癥狀且肌酸激酶超過(guò)5倍正常上限伴肌紅蛋白升高，無(wú)其他引起肌痛的病因和合并用藥，停藥后肌酸激酶降至正常，使用Naranjo Scale評(píng)價(jià)阿托伐他汀與橫紋肌溶解不良反應(yīng)相關(guān)性[8]，評(píng)分結(jié)果為7分（詳見(jiàn)表1），故考慮橫紋肌溶解很可能與使用阿托伐他汀相關(guān)。臨床藥師建議繼續(xù)停用阿托伐他汀，進(jìn)一步完善他汀類(lèi)肌損傷相關(guān)基因OATP1B1 C521T基因型檢測(cè)，明確遺傳學(xué)因素對(duì)患者肌損傷的影響?？紤]甲狀腺功能減退者較易發(fā)生他汀相關(guān)肌病，建議患者完善甲狀腺功能檢測(cè)。
注：總分值≥9分，表明該藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為肯定的（definite），即具有客觀證據(jù)及定量檢測(cè)數(shù)據(jù)證實(shí)；總分值5~8分，為很可能有關(guān)（probable），即具有客觀證據(jù)或定量檢測(cè)結(jié)果支持；總分值1~4分，為可能有關(guān)（possible），即屬于既不能夠被充分證實(shí)，又不能夠被完全否定的情況；總分值≤0，為可疑的（doubtful），即屬于偶然的或基本無(wú)關(guān)聯(lián)的情況。
主治醫(yī)師采納臨床藥師會(huì)診意見(jiàn)和建議，完善OTAP1B1 C521T基因型及甲狀腺功能檢測(cè)以明確病因，檢測(cè)結(jié)果為OATP1B1 C521T *1/ *1(TT，正常型)、甲狀腺功能正常?；颊哂枥^續(xù)停用他汀類(lèi)降脂藥物，水化、利尿、糾酸、激素抗炎等治療。患者雙側(cè)小腿肌肉疼痛、腫脹較前緩解、瘀斑明顯減輕，復(fù)查肌酸激酶、血紅蛋白逐漸恢復(fù)正常（患者入院期間主要生化指標(biāo)變化詳見(jiàn)表2），后患者部分小腿皮膚有破潰，予間斷換藥?；颊卟∏槠椒€(wěn)、可下地活動(dòng)后準(zhǔn)予出院，囑患者逐步下地功能鍛煉，按需換藥，定期復(fù)查肌酸激酶、肌紅蛋白等生化指標(biāo)，按醫(yī)囑口服莫西沙星、邁之靈，酌情口服氨酚羥考酮止痛，并繼續(xù)停用他汀類(lèi)降脂藥物。
討論
他汀類(lèi)肌損傷不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制尚不明確，影響該不良反應(yīng)發(fā)生的因素較多。他汀類(lèi)肌損傷不良反應(yīng)隨劑量增大而增加，并且隨年齡的增長(zhǎng)肌肉毒性相關(guān)癥狀加重，由于肌痛、肌無(wú)力等癥狀還可能進(jìn)一步造成患者跌倒受傷、生物質(zhì)量降低等不利影響。此外，低體重、女性、代謝綜合征（甲狀腺功能減退）、劇烈運(yùn)動(dòng)以及亞裔或非裔血統(tǒng)也是他汀類(lèi)肌損傷的易患因素[9]。
遺傳因素對(duì)于他汀類(lèi)肌損傷不良反應(yīng)的影響也是不容忽視的，目前最為明確的是SLCO1B1（編碼OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）基因多態(tài)性對(duì)他汀類(lèi)肌肉毒性的影響。SLCO1B1 C521T（rs 4149056）突變基因攜帶者的他汀類(lèi)藥物清除率降低，可能導(dǎo)致肌肉毒性增加。SLCO1B1基因多態(tài)性的影響對(duì)辛伐他汀已有高質(zhì)量證據(jù)支持[10]，對(duì)其他種類(lèi)的他汀藥物也存在一定的影響，但影響程度不同。使用辛伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀的患者中，SLCO1B1 C521T基因CC型攜帶者的血漿AUC顯著高于TT型攜帶者，而此差異并未出現(xiàn)在使用普伐他汀或瑞舒伐他汀的患者中[11]。為此，對(duì)于使用辛伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀患者，SLCO1B1 C521T位點(diǎn)為開(kāi)始用藥時(shí)的首要檢測(cè)位點(diǎn)，若為突變基因C攜帶者，應(yīng)格外警惕肌損傷不良反應(yīng)的發(fā)生。但是，仍有部分如本病例報(bào)告中所述患者不攜帶SLCO1B1 C521T突變基因，也發(fā)生了嚴(yán)重的他汀相關(guān)肌損傷，提示SLCO1B1 C521T基因型不能完全預(yù)測(cè)他汀類(lèi)藥物的肌肉毒性，可能存在其他相關(guān)的基因突變。目前已有研究顯示[12][13][14][15][16][17][18]，SLCO1B1 G388A（rs2306283）、COQ2（rs4693075、rs6535454）、HTR7（rs1935349）、CYP3A5（*3A）、ABCB1（rs1045642）、HLA-DRB1（*04:06:01）、HTR3B（rs2276307）等基因多態(tài)性也與他汀類(lèi)的肌肉毒性相關(guān)，但相關(guān)證據(jù)尚不充足，尤其缺少中國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)，未來(lái)可針對(duì)此類(lèi)問(wèn)題展開(kāi)進(jìn)一步研究。
對(duì)于因他汀類(lèi)不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的患者，不推薦長(zhǎng)期停藥，重新使用他汀類(lèi)降脂的獲益高于不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。已有研究表明[19]，停用他汀類(lèi)藥物后血脂升高甚至反跳，可使心血管事件及死亡率明顯增加。本病例報(bào)告中的患者高脂血癥診斷明確，未來(lái)有繼續(xù)服用降脂藥物治療的必要，出院后需關(guān)注血脂水平變化，換用肌損傷風(fēng)險(xiǎn)較低的普伐他汀、瑞舒伐他汀等，從小劑量開(kāi)始恢復(fù)他汀類(lèi)降脂治療。若需要增加他汀類(lèi)藥物劑量時(shí)，可考慮在小劑量他汀類(lèi)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用依折麥布等其他降脂藥，從而減少單獨(dú)他汀類(lèi)治療的藥物用量，減少相關(guān)肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。使用他汀期間，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血CK，如再發(fā)生肌痛、肌無(wú)力等肌損傷癥狀或生化指標(biāo)異常，應(yīng)立即停藥、及時(shí)就診。
總結(jié)
患者開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物治療時(shí)，可首先檢測(cè)是否攜帶易發(fā)生他汀類(lèi)相關(guān)肌損傷不良反應(yīng)的等位基因，對(duì)于攜帶者可優(yōu)先選用肌損傷發(fā)生率較低的普伐他汀或瑞舒伐他汀等，同時(shí)采取更為積極的肌酸激酶監(jiān)測(cè)，從而降低他汀類(lèi)相關(guān)肌損傷的發(fā)生。此外，大規(guī)?；谥袊?guó)人群的他汀類(lèi)相關(guān)肌損傷不良反應(yīng)的藥物基因組學(xué)研究有待開(kāi)展，從而發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測(cè)中國(guó)人群不良反應(yīng)發(fā)生的新基因型，進(jìn)而制定更加適合中國(guó)人群的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)用藥指南，為他汀類(lèi)藥物的安全使用提供更有針對(duì)性的個(gè)體化指導(dǎo)。
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文章來(lái)源：個(gè)藥聯(lián)盟
作者：母光妍，向倩，胡琨，崔一民*（北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，北京，100032）