本文由1例高脂血癥患者使用阿托伐他汀治療引起橫紋肌溶解不良反應的病例報告展開，結合國內外指南、臨床研究與文獻報告，探討基因多態性對他汀類相關肌損傷的影響以及基于藥物基因組學的臨床監測要點與精準用藥建議。
病例信息
患者，女，55歲，體重75kg，身高167cm，于2017年3月17日主因“服用他汀類藥物2年，雙下肢小腿瘀斑伴脹痛半月”入院。患者2年前因高脂血癥規律口服阿托伐他汀（立普妥）1片 qd治療。半月前無明顯誘因出現雙下肢小腿瘀斑，不規則片狀，伴雙下肢脹痛，活動時明顯，伴麻木，不伴發涼等，逐漸加重，后影響患者走路、睡覺，無發熱。患者于院外治療，未予特殊治療。半月來患者癥狀逐漸加重，來我院介入血管外科門診，行小腿CT示：雙下肢輕度水腫，查生化示：肌紅蛋白 681.7ng/ml、肌酸激酶1007 IU/L，為求進一步診治入院。患者既往無其他心腦血管及代謝系統疾病。根據患者病歷特點，主治醫師診斷雙側小腿橫紋肌溶解基本明確，考慮可能與他汀類藥物相關，予停用阿托伐他汀治療，具體病因請臨床藥師會診。
臨床藥師查閱患者病歷并進一步詢問患者情況，明確患者使用阿托伐他汀期間無劇烈運動或外傷史，亦無其他合并用藥。鑒于患者發病時具有肌痛癥狀且肌酸激酶超過5倍正常上限伴肌紅蛋白升高，無其他引起肌痛的病因和合并用藥，停藥后肌酸激酶降至正常，使用Naranjo Scale評價阿托伐他汀與橫紋肌溶解不良反應相關性[8]，評分結果為7分（詳見表1），故考慮橫紋肌溶解很可能與使用阿托伐他汀相關。臨床藥師建議繼續停用阿托伐他汀，進一步完善他汀類肌損傷相關基因OATP1B1 C521T基因型檢測，明確遺傳學因素對患者肌損傷的影響。考慮甲狀腺功能減退者較易發生他汀相關肌病，建議患者完善甲狀腺功能檢測。
注：總分值≥9分，表明該藥物與不良反應的因果關系為肯定的（definite），即具有客觀證據及定量檢測數據證實；總分值5~8分，為很可能有關（probable），即具有客觀證據或定量檢測結果支持；總分值1~4分，為可能有關（possible），即屬于既不能夠被充分證實，又不能夠被完全否定的情況；總分值≤0，為可疑的（doubtful），即屬于偶然的或基本無關聯的情況。
主治醫師采納臨床藥師會診意見和建議，完善OTAP1B1 C521T基因型及甲狀腺功能檢測以明確病因，檢測結果為OATP1B1 C521T *1/ *1(TT，正常型)、甲狀腺功能正常。患者予繼續停用他汀類降脂藥物，水化、利尿、糾酸、激素抗炎等治療。患者雙側小腿肌肉疼痛、腫脹較前緩解、瘀斑明顯減輕，復查肌酸激酶、血紅蛋白逐漸恢復正常（患者入院期間主要生化指標變化詳見表2），后患者部分小腿皮膚有破潰，予間斷換藥。患者病情平穩、可下地活動后準予出院，囑患者逐步下地功能鍛煉，按需換藥，定期復查肌酸激酶、肌紅蛋白等生化指標，按醫囑口服莫西沙星、邁之靈，酌情口服氨酚羥考酮止痛，并繼續停用他汀類降脂藥物。
討論
他汀類肌損傷不良反應發生的機制尚不明確，影響該不良反應發生的因素較多。他汀類肌損傷不良反應隨劑量增大而增加，并且隨年齡的增長肌肉毒性相關癥狀加重，由于肌痛、肌無力等癥狀還可能進一步造成患者跌倒受傷、生物質量降低等不利影響。此外，低體重、女性、代謝綜合征（甲狀腺功能減退）、劇烈運動以及亞裔或非裔血統也是他汀類肌損傷的易患因素[9]。
遺傳因素對于他汀類肌損傷不良反應的影響也是不容忽視的，目前最為明確的是SLCO1B1（編碼OATP1B1轉運蛋白）基因多態性對他汀類肌肉毒性的影響。SLCO1B1 C521T（rs 4149056）突變基因攜帶者的他汀類藥物清除率降低，可能導致肌肉毒性增加。SLCO1B1基因多態性的影響對辛伐他汀已有高質量證據支持[10]，對其他種類的他汀藥物也存在一定的影響，但影響程度不同。使用辛伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀的患者中，SLCO1B1 C521T基因CC型攜帶者的血漿AUC顯著高于TT型攜帶者，而此差異并未出現在使用普伐他汀或瑞舒伐他汀的患者中[11]。為此，對于使用辛伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀患者，SLCO1B1 C521T位點為開始用藥時的首要檢測位點，若為突變基因C攜帶者，應格外警惕肌損傷不良反應的發生。但是，仍有部分如本病例報告中所述患者不攜帶SLCO1B1 C521T突變基因，也發生了嚴重的他汀相關肌損傷，提示SLCO1B1 C521T基因型不能完全預測他汀類藥物的肌肉毒性，可能存在其他相關的基因突變。目前已有研究顯示[12][13][14][15][16][17][18]，SLCO1B1 G388A（rs2306283）、COQ2（rs4693075、rs6535454）、HTR7（rs1935349）、CYP3A5（*3A）、ABCB1（rs1045642）、HLA-DRB1（*04:06:01）、HTR3B（rs2276307）等基因多態性也與他汀類的肌肉毒性相關，但相關證據尚不充足，尤其缺少中國人群的研究數據，未來可針對此類問題展開進一步研究。
對于因他汀類不良反應導致停藥的患者，不推薦長期停藥，重新使用他汀類降脂的獲益高于不良反應風險。已有研究表明[19]，停用他汀類藥物后血脂升高甚至反跳，可使心血管事件及死亡率明顯增加。本病例報告中的患者高脂血癥診斷明確，未來有繼續服用降脂藥物治療的必要，出院后需關注血脂水平變化，換用肌損傷風險較低的普伐他汀、瑞舒伐他汀等，從小劑量開始恢復他汀類降脂治療。若需要增加他汀類藥物劑量時，可考慮在小劑量他汀類藥物治療的基礎上聯用依折麥布等其他降脂藥，從而減少單獨他汀類治療的藥物用量，減少相關肌病的發生風險。使用他汀期間，還應密切監測血CK，如再發生肌痛、肌無力等肌損傷癥狀或生化指標異常，應立即停藥、及時就診。
總結
患者開始使用他汀類藥物治療時，可首先檢測是否攜帶易發生他汀類相關肌損傷不良反應的等位基因，對于攜帶者可優先選用肌損傷發生率較低的普伐他汀或瑞舒伐他汀等，同時采取更為積極的肌酸激酶監測，從而降低他汀類相關肌損傷的發生。此外，大規模基于中國人群的他汀類相關肌損傷不良反應的藥物基因組學研究有待開展，從而發現能夠預測中國人群不良反應發生的新基因型，進而制定更加適合中國人群的他汀類藥物精準用藥指南，為他汀類藥物的安全使用提供更有針對性的個體化指導。
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文章來源：個藥聯盟
作者：母光妍，向倩，胡琨，崔一民*（北京大學第一醫院藥劑科，北京，100032）