文章來源：個藥聯盟
作者：劉朝暉，阜外醫院實驗診斷中心
本文分享三則病例，進一步討論氯吡格雷用藥基因檢測在輔助臨床診療過程中所發揮的優勢和局限性。
Number1
基因型檢測（慢代謝）指導臨床抗血栓治療的成功案例
患者，男，69歲。
1) 病史：
2016年2月入院被診斷為冠心病、急性非ST段抬高型心肌梗死、心功能Ⅰ級（NYHA分級）、高血壓病3級（極高危）。行經皮冠狀動脈介入治療（PCI），于左回旋支（LCX）中段放入1個支架。
2) 危險因素：
高脂血癥8年，吸煙史長達40年（8支/天），飲酒史20年（50g/天）。
3) 第一次術后用藥：
標準雙聯抗血小板治療（阿司匹林100mgqd、波立維75mgqd）、阿托伐他汀鈣片20mgqn、泮托拉唑鈉腸溶膠囊40mgbid、單硝酸異山梨酯片20mgbid、苯磺酸氨氯地平片5mgqd、富馬酸比索洛爾片5mgqd、培哚普利片6mgqd。
4) 第一次預后：
第一次PCI術后反復出現胸悶憋氣，持續數秒鐘可自行緩解。半年后胸悶程度加重，每次持續數分鐘。2016年9月再次行PCI術，于左前降支（LAD）、第一對角支（LAD-D1）各放入1個支架，冠狀動脈造影顯示左旋支近段原支架通暢。
由于患者頻繁的不良心血管事件，檢測CYP2C19基因型為*2/*2，慢代謝型；血栓彈力圖結果顯示氯吡格雷抗血小板治療效果臨床可接受（血小板ADP抑制率35%），阿司匹林治療效果正常（AA抑制率100%）。
5) 第二次術后用藥：
因考慮血栓彈力圖結果臨床可接受，仍維持了標準的雙聯抗血小板治療（阿司匹林100mgqd、波立維75mgqd）
6) 第二次預后：
第二次PCI術后間歇胸痛，持續數分鐘可緩解，含服硝酸甘油有效；術后第4天出現胸前區疼痛、胸悶、無力，持續不緩解。急診入院被診斷為亞急性冠狀動脈支架內血栓形成。遂行急診PCI術，冠狀動脈造影顯示LAD中段100%支架內狹窄，LAD-D1 100%支架內狹窄，采用球囊治療，欣維寧持續泵入24h。LCX原支架通暢。但3天后因患者主訴劍突下堵塞感，再次行PCI術，冠狀動脈造影見LAD、D1原支架內通暢可見夾層、LCX原支架血栓影、LCX原支架通暢繼續，遂繼續加強抗血小板藥物治療。
7) 調整用藥方案：
換用新型P2Y12受體抑制劑—替格瑞洛和阿司匹林雙聯抗血小板治療（替格瑞洛90mgbid、阿司匹林100mgqd），患者血栓彈力圖結果顯示替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治療效果均達標（血小板ADP抑制率85%，AA抑制率96%）。調藥后病情穩定，無不良事件發生。
8) 病例總結：
對于氯吡格雷基因型為慢代謝的患者，依據臨床藥物遺傳學應用協會（CPIC）最新指南（2013版）的建議，是將氯吡格雷更換為其它抗血小板藥物（如替格瑞洛，普拉格雷），從而減少PCI術后的不良心血管病事件的風險。若臨床能夠在第二次術后用藥時，綜合血栓彈力圖和氯吡格雷基因型的結果及時調整患者抗血小板用藥，或許能夠避免第二次術后血栓事件的發生。這不僅可以減少病人短時間內二次手術的心理和身體負擔，更可以節約病人的醫療支出和節省緊張的醫療資源。
Number2
基因型檢測（中代謝）指導臨床抗血栓治療的“進”與“退”
患者，女，56歲。
1) 病史：
2014年3月入院被診斷為冠心病，勞力+自發型心絞痛，高血壓3級（極高危）。陣發胸痛1年多，冠脈CT顯示右冠狀動脈（RCA）遠段中度狹窄，遂行PCI術，于RCA放入2個支架。住院期間血栓彈力圖結果顯示血小板ADP抑制率0%，AA抑制率0%。臨床懷疑血栓彈力圖結果異常，但并未復查。
2) 危險因素：
高血壓10年、高脂血癥5年、2型糖尿病10年。
3) 第一次術后用藥：
標準雙聯抗血小板治療（阿司匹林100mgqd、波立維75mgqd）、單硝酸異山梨酯片30mgqd8am、琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75mgqd8am、替米沙坦片40mgqd、西尼地平片5mgqd、鹽酸曲美他嗪片20mgtid、泮托拉唑鈉腸溶膠囊40mgbid、依卡倍特鈉顆粒1gbid、瑞格列奈片1mgtid、瑞托伐他汀鈣10mgqn。
4) 第一次預后：
患者術后半年后出現背部疼痛伴氣短，多勞力或情緒激動時出現，服用速效救心丸見效1-2分鐘緩解。2014年11月再次入院，冠狀動脈造影術顯示血管通暢。
由于患者頻繁的不良心血管事件，檢測CYP2C19基因型為*1/*2，中代謝型；血栓彈力圖結果顯示氯吡格雷抗血小板治療效果差（血小板ADP抑制率0%），阿司匹林治療效果正常（AA抑制率76%）。
5) 第一次調整用藥方案：
2014年11月底，調整抗血小板藥物更換為替格瑞洛（90mg bid），2014年12月初血栓彈力圖結果顯示替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治療效果均達標（血小板ADP抑制率78.6%，AA抑制率100%）。調藥后病情穩定，遂出院。
6) 第二次預后：
患者服用替格瑞洛期間，間斷出現過瘀斑，有時可見鼻出血?；颊叱科饡r發生嘔吐，意識不清醒，就診于當地醫院，將替格瑞洛減至45mgbid。2015年9月來我院行冠狀動脈造影術，顯示左冠狀動脈主干（LM）開口50%狹窄，LAD中段斑塊，RCA中段狹窄50%支架內。血栓彈力圖結果顯示ADP抑制率95%，AA抑制率51.5%。
7) 第二次調整用藥方案：
由于患者介入術后已服用抗血小板藥物持續1年半，停用替格瑞洛，繼續其他藥物治療。
8) 病例總結：
對于氯吡格雷基因型為中代謝的患者，依據臨床藥物遺傳學應用協會（CPIC）最新指南（2013版）的建議，是將氯吡格雷更換為其它抗血小板藥物（如替格瑞洛，普拉格雷），但對于安全性終點事件（出血）應在調整或更換用藥前充分評估。因此，對于氯吡格雷基因型為中代謝的患者，是采用維持原劑量，增加劑量，換藥，還是三聯抗血小板治療，還有待進一步探討。
Number3
基因型檢測（快代謝）指導臨床抗血栓治療一定有效嗎？
患者，男，51歲。
1) 病史：
2004年3月突發胸痛，被診斷為急性下壁心梗，溶栓治療后行PCI術；2007年12月因胸悶憋氣，住院一次仍維持藥物治療；2008年12月再次出現上述情況，入住我院后被診斷為冠心病、陳舊性下壁心梗、PCI術后、心功能Ⅰ級(Killip分級)。遂行PCI術，于RCA中段、RCA-PDA、LAD中段各放入1個支架。
2) 危險因素：
高脂血癥10年，吸煙史長達30年（20支/天）。
3) 第一次術后用藥：
標準雙聯抗血小板治療（阿司匹林100mgqd、波立維75mgqd）、瑞德明40mgqd、合心爽30mgqd、倍他樂克片25mgbid、阿樂10mgqn、通心絡0.52gtid、銀杏葉膠囊0.5gtid。
4) 第一次預后：
8年后，2016年1月上旬因胸痛胸悶，后背部放散就診于其他醫院，冠狀動脈造影提示三支病變，LAD開口90%狹窄、中段100%狹窄，RCA支架內100%狹窄，LCX70-85%狹窄，未行PCI術。2016年1月下旬，急診入院行PCI術，在IABP支持下于RCA放入1個支架；術后當晚21點患者再發胸痛，再次行PCI術，于LAD放入1個支架。
5) 調整用藥方案：
考慮患者頻繁胸痛，冠狀動脈三支病變，在2016年1月急診入院時立即更換為新型P2Y12受體抑制劑—替格瑞洛和阿司匹林雙聯抗血小板治療（替格瑞洛90mgbid、阿司匹林100mgqd）。換藥后的血栓彈力圖結果也證實了替格瑞洛和阿司匹林抗血小板治療效果均達標（血小板ADP抑制率86.4%，AA抑制率93.4%）然而，患者術后檢測CYP2C19基因型結果正常，為*1/*1，快代謝型。調藥后病情穩定，遂出院。
6) 第二次預后：
2016年5月底入院例行PCI術后復查，行PCI術，于LAD中段、LAD-D1各放入1個支架，但LAD近段原支架暢通，RCA中段狹窄80%，采用球囊擴張治療?；颊咝g前檢測易栓三項結果顯示，AT-Ⅲ活性120%，PS活性155%，PC活性148%，其他凝血指標正常；術后檢測血栓彈力圖結果顯示ADP抑制率100%，AA抑制率100%，提示血小板功能學檢查正常。所以，仍維持替格瑞洛和阿司匹林雙聯抗血小板治療方案。患者病情穩定后，出院。
7) 病例總結：
對于氯吡格雷基因型為快代謝的患者，依據臨床藥物遺傳學應用協會（CPIC）最新指南（2013版）的建議，應遵照氯吡格雷說明書所推薦的劑量，不需要換藥。但對于此例病人，盡管在第二次PCI術后，已經將氯吡格雷更換為替格瑞洛，而且血小板和凝血功能學檢測均未提示有血栓的風險，但仍然進行了第三次介入治療。這由此提示我們，對于反復進行介入治療的患者，除了從基因，血小板，凝血等方面分析，還應考慮其他因素（如自身抗體，介入手術等）對不良事件的影響。
Number4
臨床實踐經驗
1) 慢代謝危急值提醒
對于氯吡格雷基因檢測結果為慢代謝的患者，我們會在第一時間電話通知臨床并告知患者基因異常結果。從而達到提醒醫生重點關注此類患者，并幫助臨床制定個體化抗血小板治療方案。
2) 臨床溝通
通過有計劃的開展繼續教育，病房宣講，電話咨詢，調查問卷等多種形式，我們始終保持與臨床緊密溝通。以求了解各個病房對基因項目的開單原則，抽血時間，調藥策略，以及相關臨床問題。
3) 開單重復提醒
對于多次入院的患者，我們聯合我院信息中心在醫生工作站設置了基因檢測項目開單重復提醒功能，對于曾在本院做過基因檢測的患者，系統自動彈出歷史結果告知臨床。一方面可以協助臨床更早干預，另一方面為患者節省了二次檢查的費用。
總結
目前尚不推薦對所有的冠心病患者進行常規的基因檢測，臨床上絕大多數服用氯吡格雷的患者臨床療效非常顯著，因此對需要進行氯吡格雷基因檢測的患者需要一定的選擇性。對于癥狀持續發作，心血管風險不斷增加，而且預后較差的患者，包括對接受風險高的廣泛冠狀動脈病變和復雜病變形PCI治療的患者，在開始用氯吡格雷之前，可以應考慮進行基因檢測，有助于明確是否存在攜帶氯吡格雷低功能代謝基因。
我中心開展基因檢測始終保持從臨床和科研兩方面考慮問題。一是從臨床工作入手，站在臨床醫生和患者的角度上，從如何能夠讓醫生更加理解基因檢測的意義并運用到病人身上，最終使病人獲益的層面，從而實現科室的自我價值。另一方面，則需要收集多方面多角度的的臨床信息，主要包括血小板功能學指標、基因位點信息、血液常規項目檢驗信息、特殊項目檢驗結果（如自身抗體檢測等）、隨訪信息、介入手術信息等等，以期運用這些要素建立抗血小板個體化治療的風險預測模型，從而幫助臨床篩查高?；颊撸贫ǜ雍侠淼膫€體化抗血小板治療策略。