葉酸在生物體內一種重要的代謝形式為四氫葉酸（THF）。MTHFR（5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶）是葉酸-同型半胱氨酸代謝過程中的關鍵酶，它將四氫葉酸轉化為5,10-亞甲基四氫葉酸，且這一過程是不可逆的。另外，MTRR（甲硫氨酸合成酶還原酶）是葉酸-同型半胱氨酸代謝過程中的另一關鍵酶，以維生素B12為輔酶，參與同型半胱氨酸復甲基化為甲硫氨酸的過程。
2015年發表于《Nutrients》上的一篇文獻對葉酸代謝障礙相關的基因型組合進行了深入的研究。
發表于2015年的這篇文獻闡述了與葉酸代謝障礙有緊密關聯的四種基因多態性，分別是：MTHFR C677T、MTHFR A1298C 、MTR A2756G 和 MTRR A66G。該研究納入了480個年齡在28歲到75歲之間的患者，樣本來自于中國不同地區的六家醫院。結論中有部分觀點值得我們關注：
1、關于MTHFR
目前，A1298C基因多態性是否可降低葉酸以及增加Hcy水平尚無定論，但已明確這兩位點同時發生雜合突變可顯著降低MTHFR活性，增加Hcy水平以及降低葉酸水平。也有研究顯示，MTHFR1298 AC+CC兩種基因型可能是減少葉酸代謝障礙的保護基因型，即使相關結論還不太成熟。
2、關于MTRR
MTRR基因突變以A66G位點突變為主，該突變可降低MTRR的活性以及進一步限制Hcy復甲基化的速率，因此它也可以通過調控Hcy水平而導致DNA低甲基化。文中結論顯示：盡管MTRR A66G的基因多態性單獨來說對葉酸水平沒有影響，但是，MTHFR C677T 和 MTRR A66G的聯合作用會影響血清葉酸水平，同時與同型半胱氨酸總水平有顯著相關性。
3、關于高危人群的檢測必要性
以血清中同型半胱氨酸 10 n mol/L為參照標準，研究人群中約有28%的高同型半胱氨酸患者（約131人）屬于葉酸缺乏人群。有前瞻性研究顯示：老年人缺乏葉酸會增加約53%的心腦血管疾病的風險。而在妊娠期婦女中檢測同型半胱氨酸可以發現，血清葉酸水平、MTHFR 677CC+CT 及 MTR 2756AA基因的聯合效應均與妊娠期婦女的同型半胱氨酸水平顯著相關。更值得一提的是，對于那些攝入葉酸、維生素B6、維生素B12較少的人群，MTHFR 677T和MTR 2756G等位基因攜帶者在乳腺癌方面表現出更高的獲病風險。
4、關于風險基因型組合
在中國的高同型半胱氨酸患者中，研究人員首要論證的是檢測MTHFR 677/MTHFR 1298/ MTR 2756/MTRR66 這四個基因多態性的必要性。研究人員認為，具有高度葉酸代謝障礙的基因型組合為：MTHFR 677 TT、MTHFR 1298AA、MTR 2756 AG+GG、MTRR 66 AG+GG。也有其他相關研究顯示：在巴西孩童中，當個體的基因型組合為677CC/1298AA/66AA時，個體葉酸水平呈現明顯偏低。而當組合如 677CC/1298AA/66AG，677CC/1298AC/66AG，677CT/1298AA/66AG時，葉酸水平則表現正常。
總結
葉酸是細胞分裂和細胞修復過程中的重要元素，同時在DNA的表達中也起著重要作用。因此，與葉酸代謝障礙相關的基因值得深入研究。對于葉酸代謝障礙，單純檢測MTHFR基因是不夠判斷葉酸代謝障礙風險的，需要結合多基因多位點，進行全面判斷。大量流行病學證據表明，MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G基因多態性與包括出生缺陷、2型糖尿病、心腦血管疾病在內的諸多疾病相關，對于這類疾病的高危人群，如：高齡人群、妊娠期婦女、伴有高血脂癥的高血壓患者，以及日常飲食中缺少葉酸或維生素B6/B12攝入的人群，均應檢測MTHFR&MTRR基因多態性，以便這類人群及早調整飲食習慣，制定科學的葉酸補充方案。